9月20日，药明合联的无锡工厂启动生产，将其现有产能翻番。
(资料图片)
药明合联为国内国际的ADC企业提供合同研究、开发和生产服务。这座工厂的启动，是国内ADC热潮的一例新注脚。国内近百家企业布局ADC药物，这其中有大药企如恒瑞医药，也有创新药企如映恩生物，更有药明合联这样的CDMO企业。跨国企业如阿斯利康、罗氏等的ADC产品也已经在国内上市。
上一个获得企业和投资方如此追捧的赛道是PD-1。药企和投资机构曾乐观预期PD-1会在国内创造千亿市场，从而热情涌入该领域，但截至目前国内上市的十余款药物合并收入只有约百亿，以至于众多企业难以收回投资成本，创新的闭环始终无法合拢。
PD-1前车不远，ADC企业如何避免重走旧路？
“今年数据肯定又会超过去年”
“近几年ADC行业发展得非常快。ADC生产的厂房需要特别设计，普通单抗的厂房无法生产ADC药物，所以行业的快速发展带来的问题就是产能成为瓶颈。”药明合联的首席执行官李锦才对第一财经记者表示。
抗体偶联药物（antibody drug conjugate）ADC 是通过连接子，将小分子细胞毒素与单克隆抗体，偶联结合所形成的药物。抗体可以找到肿瘤细胞的结合点，毒素则负责杀死肿瘤细胞。
中国于2020年1月21日批准首款ADC药物Kadcyla，它由罗氏和ImmunoGen共同开发。该款药物在美国获批时间更早，它于2013年被FDA批准用于乳腺癌治疗。
截至目前全球已经有16款ADC药物获批，中国有8款药物上市。中国本土药企荣昌生物的爱地希2021年上市，是首个国产ADC产品。国内最新的进展是，7月11日，第一三共与阿斯利康联合开发的DS8201获中国国家药品监督管理局批准，单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER-2低表达成人乳腺癌患者。
Insight数据库显示，截至去年底全球有317款ADC新药进入临床阶段，国内则有99款ADC新药进入临床阶段。
据李锦才观察，“2022年基本上跟2021年比，（全球）进入临床的ADC项目数翻了一番。ADC行业发展还在加速，今年数据肯定又会超过去年。”
ADC药物具有高毒性、高活性的特点，对于生产厂房的设计要求非常高。如果说ADC药物结构复杂，那么它的生产制备则更复杂，工程制造环节的失误可能会令前期的投资打水漂。
映恩生物CEO朱忠远此前是一位医疗领域的投资人。“以前我们看过很多portfolio（投资组合）公司，其中50%以上企业失败的原因就是因为CMC(Chemistry，Manufacturing and controls）)、生产制造出了问题，包括美国已经上市的公司。曾经有一款产品就是因为CMC的问题被FDA否决上市，所以这是一个很容易出问题的环节。”
作为CDMO服务公司，药明合联可以清晰地从服务的项目数和项目阶段看到整个行业发展趋势。“从两年前我们就预见了ADC的生产服务需求，以最快的速度开始设计新厂房并投产。”李锦才说。
中国市场的ADC快速发展，很大程度上源于上下游的产业生态完备，协同能力的提升。这样的情况，只有在美国、中国和欧洲等少数几个区域能够实现。
“美国当然是非常成熟的市场，尤其是产品的销售端。企业只要临床上有好的数据，产品的销售肯定都不用担心。欧洲ADC行业发展也非常快，他们也是工程方面做得非常极致，技术不断迭代的能力很强。中国企业历史上第一次在一个新药领域能够做得这么好、这么快，有很多ADC药物license-out(海外授权)。”
中国药企的ADC海外授权名单越来越长，映恩生物、荣昌生物、科伦博泰、乐普生物等都在名单上。
荣昌生物2021年与西雅图基因达成全球独家许可协议，荣昌生物获得的潜在收入总额高达26亿美元。今年4月份，映恩生物宣布与BioNTech公司就两款ADC管线达成独家许可和合作协议。BioNTech公司将获得两款药物在全球（不包括中国大陆、香港和澳门地区）的开发、生产和商业化的权利。映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款。在今年的8月份，映恩生物与BioNTech再度扩展了全球战略合作。
映恩生物目前有4款ADC产品正在全球临床试验，其中DB1303 已获批开展全球三期关键临床注册试验。不过，映恩生物整个公司却还不到90人。
“如果没有像药明合联这样的公司的话，我们自己去生产，猴年马月才能做到现在。”朱忠远说。
前车之鉴
资本市场的寒风，也影响了ADC药企的融资。
据医药魔方InvestGO数据，国内ADC投资在2020年爆发，全年共发生33起投资事件，总金额360亿人民币。此后的2021年和2022年则有所下滑。
“虽然这几年融资环境确实面临一些挑战，直接进来的资本可能比前两年稍微少了一点，但是我们发现优秀的ADC企业基本上还是没有问题的，通过出海等各种方式获得资金，投融资时间可能会长一点。”李锦才对记者分析称：“可以看到大药企在非常积极地布局ADC。如果只看投融资，可能看不到行业的活跃度，因为投融资只针对小公司，大药企其实不需要融钱。更简单的是看有多少ADC进入临床试验了，这个数据每年都还在大幅度上升。”
不少ADC创新药企通过海外授权取得了大笔资金，这弥补了资本市场融资的不足。
“ADC领域融资金额的确是下降了，但是你要看看别的领域下降，那是下降的更多，所以我们还算不错的。”朱忠远对记者表示：“我们其实已经融了1.4亿美金。但是我们没有选择继续融资，因为我们和BioNTech的三款产品合作加起来超过25亿美金的交易总额，首付就远远超过2亿美金了。这个现象反而印证了ADC赛道比较火。”
上一个受到药企追捧的赛道是PD-1，它给生物制药行业带来许多深刻经验。
生物制药的创新公司，强项是研发能力。在资本市场交投活跃的时期，投资融资旺盛，不少初创企业拿到了大量资金，大兴土木建设厂房，组建大规模商业化团队。企业对于PD-1前景的过度乐观，带来不谨慎的投资，以及惨痛的教训。
“Biotech大都建了很多很大的商业化团队，现在都在纷纷裁员。他们花了很多钱做自己不擅长的事情，关键是那个时候产品还没有出来。所以我觉得biotech要做自己擅长的事情。”朱忠远对第一财经记者表示：“商业化产品要有一定的规模才能支撑商业化团队。这也同样适用于研发和生产，我也不建议biotech刚开始就自己盖大楼、建厂、买设备。”
ADC结构更加复杂，可以开发不同的靶点，而PD-1则更加容易同质化。朱忠远认为，PD-1和ADC相比，前者壁垒低而后者壁垒高。
“现在基本上只要有抗原，绝大部分CRO企业都能够做出来抗体，壁垒相对很低。”朱忠远分析称：“ADC则完全不同，连接子和有效载荷都是有专利的，一方面新进入者很容易专利侵权，另一方面连接子和有效载荷的设计也非常难，很多公司都尝试过改结构绕过专利，但是最后发现结构稍微变动一点，对分子本身的成药性就会带来很大的影响。”
“ADC可能跟以前不太一样”
“（ADC）这种创新技术的确比传统的化疗、免疫、单抗（空间更大），治疗进入了另外一个新的篇章，可以解决现有药物没有解决的医疗需求。”野村中国医药研究主管张佳林对第一财经表示，但前面要加一个“如果能做成的话”。
“一项服务提供者越多，价格肯定会竞争。不光是ADC，其他的疗法也是。2018年大家预期PD-1有千亿市场，回头看可能是一两百亿。这是过去这么多年，竞争、医保谈判、商业化这几方面共同原因造成的。”
这与PD-1药物勃兴时候，制药企业创始人和投资者的乐观预期相去甚远。“大家可能一开始预期做到100分，现在出来是60分，跟投资者的预期有一定差距。”张佳林对第一财经表示。
这些研发PD-1的企业众多，研发投资不小。僧多粥少的市场环境下，大多数企业在该药物的投入，不容易实现正向的商业回报。
好在，困扰PD-1的几个层面的因素，在一定程度发生改变。这对于ADC企业的发展更为有利。
“PD-1国内批了十多款。以后ADC先跑出来几家，如果后来者没有证明优效性，监管也就慢慢不批准了。”张佳林认为“ADC以后的市场竞争可能不像PD-1那么卷。”
企业自身也需要改变跟随性的策略，需要在其研发端布局更多原创，尖端领域减少重复建设。“这可能涉及审批，审批现在已经很快了，但是如果能够更快把海外鲶鱼引到市场上，让更多国内企业感到压力，减少重复建设，研发端可以做得更好。”张佳林表示。
支付端正在发生改善。此前医保谈判或者集采，对制药企业的收入带来不小压力。
“我认为降价不可能一直在降，现在降价的幅度比以前要小很多了。其实政府层面意识到这个问题，不能为了降价，然后大家不再做研发了。如果大家都不做研发了，最后又变成以前的局面，国外的药进来一枝独大。所以我相信这个局面不会持续。”朱忠远对记者说。
朱忠远认为完全避免PD-1市场类似的内卷不太可能，但“相信这次ADC可能跟以前不太一样。比如以HER-2靶点为例，考虑DB-1303或者DS-8201全球临床进度与获批情况，后来者在很多适应症上，如果想全球获批，可能都需要与我们做头对头临床试验，而超越DB-1303或者DS-8201临床数据，基本上很难。ADC药物还有很多的靶点可以做，企业肯定会选一个更好的、差异化的靶点来做。”
中国企业在ADC领域有一个好的开端。“中国企业研发的ADC药物在全球属于第一梯队，大量的企业也在出海。”李锦才评价说：“这个行业刚刚开始，能够做的事情太多了。”
（文章来源：第一财经）
热门
营业执照公示信息